Xyrillô sinh tại Giêrusalem năm 315, trong một gia đình đạo hạnh. Lớn lên, cậu vào chủng viện và say mê học hỏi Kinh Thánh. Ngày nào, không học Kinh Thánh, cậu cảm thấy đói khát.

Năm 345, Xyrillô thụ phong linh mục và không lâu sau thì được thăng chức Giám mục Giêrusalem. Từ đó, ngài chuyên chăm giảng dạy giáo lý, hướng dẫn dân ngoại trở lại. Khắp nơi, người ta tuôn đến học giáo lý với ngài.

Ngài để lại 23 bài giáo lý và nhiều bài giảng thời danh. Ngài rất sùng kính thánh giá Đức Kitô. Ngài thường nói: “Anh chị em chớ hổ thẹn vì thập giá Chúa Kitô. Hãy in nó trên trán, để ma quỷ thấy ngọn cờ đó của Vua Kitô thì run rẩy chạy trốn. Hãy làm dấu thánh giá khi ăn khi uống, lúc đứng khi ngồi, cũng như khi nằm ngủ, lúc thức dậy hay đi đường. Tắt một lời, anh chị em hãy làm dấu thánh giá trong mọi nơi, mọi lúc”.

Thời ngài làm Giám mục, ở Giêrusalem, xuất hiện một hiện tượng lạ: hôm đó là ngày lễ Hiện Xuống, khoảng 10 giờ sáng, trên Núi Sọ xuất hiện một cây thánh giá lớn sáng chói hơn mặt trời, đứng lơ lửng trên không trung, cánh thánh giá vươn dài xuống mãi núi Cây Dầu. Hiện tượng lạ đó kéo dài khá lâu khiến mọi người trong thành đều được nhìn xem thoả mãn.

Nhân dịp này, ngài đã kính đệ lên Hoàng đế một bức thư dài kể lại sự lạ chính mắt mình đã được mục kích. Ngài khuyên Hoàng đế nên tiến bước theo ngọn cờ thánh giá bằng cách tin thờ Đấng chịu tử hình trên thập giá vì chúng ta.

Ngài can đảm chống lại các lạc giáo, đặc biệt bè rối Ariô, là những kẻ chối bỏ thiên tính của Chúa Giêsu. Ngài đã bị nhóm người này truất phế 03 lần và đày đi khỏi Giêrusalem. Nhưng nhờ kiên trì bền chí, ngài cũng thắng họ và trở về làm Giám mục như trước.

Năm 381, Đức Giám Mục Xyrillô đi Constantinôpôli tham dự Công đồng chung, và qua đời năm 386.